非布司他片說明書

【藥品名稱】

通用名稱：非布司他片

英文名稱：Febuxostat Tablets

漢語拼音：Feibusita Pian

【成     份】本品主要成份為非布司他。

化學(xué)名稱：2-[3-氰基-4-（2- 甲基丙氧基）苯基]-4- 甲基噻唑-5-羧酸

化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

分子式：C16H16N2O3S

分子量：316.37

【性      狀】本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色。

【適 應(yīng) 癥】適用于痛風(fēng)患者高尿酸血癥的長期治療。不推薦用于無臨床癥狀的高尿酸血癥。

【規(guī)      格】（1）20mg（2）40mg

【用法用量】

在降尿酸藥物治療初期可能導(dǎo)致血尿酸值急速降低誘發(fā)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（痛風(fēng)發(fā)作），故推薦本 品初始劑量為20mg每日1次，且可在給藥開始4周后根據(jù)血尿酸值逐漸增加用量，每次增量20mg。

每日最大劑量為80mg 。血尿酸值達標（<6mg/dL或360umol/L）后，維持最低有效劑量。給藥時，無需考慮食物和抗酸劑的影響。

特殊人群

肝功能不全者：輕、中度肝損害（Child-Pugh A、B級）的患者無需調(diào)整劑量。尚未進行重度肝損害患者（Child-Pugh C級）使用非布司他的療效及安全性研究，因此此類患者應(yīng)慎用非布司他。

腎功能不全者：輕、中度腎損害（Clcr 30~89ml/min）的患者無需調(diào)整劑量。尚無嚴重腎損害(Clcr<30ml/min)患者的充足研究數(shù)據(jù)，因此此類患者應(yīng)慎用非布司他。

痛風(fēng)發(fā)作

由于本品為降尿酸藥物，在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（痛風(fēng)發(fā)作）發(fā)作時使用本品可使血尿酸值降低，加 重痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（痛風(fēng)發(fā)作），故在使用本品前有痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的患者，在癥狀穩(wěn)定前，不可使用 本品。另外，在使用本品過程中發(fā)現(xiàn)有痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（痛風(fēng)發(fā)作）時，可不改變本品用量繼續(xù)用藥，亦可根據(jù)具體癥狀合用秋水仙堿、非類固醇抗炎藥、腎上腺皮質(zhì)激素等藥物。

【不良反應(yīng)】

以下信息為國外文獻報道 ：

1 ．臨床試驗經(jīng)驗

由于臨床試驗是在廣泛多樣的條件下進行的，所以在臨床試驗中觀察到的某種藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率不能與臨床試驗中的另一種藥物進行直接比較，也不能反映臨床實踐中的發(fā)生率。

在臨床試驗中，2757 例患高尿酸血癥和痛風(fēng)的患者接受非布司他 40mg 或 80mg ，每日一次治 療。對于非布司他 40mg ，559 例患者治療期≥6 個月。對于非布司他 80mg ，1377 例患者治療期≥6 個月，674 例患者治療期≥1 年，515 例患者治療期≥2 年。

常見不良反應(yīng)

三項隨機對照臨床研究中，在持續(xù) 6 至 12 個月治療期內(nèi)，醫(yī)生判定與研究藥物相關(guān)的不良反應(yīng)如下：

表 1  非布司他常見不良反應(yīng)#

 

不良反應(yīng)	安慰劑	非布司他		別嘌醇*
	（N= 134）	40mg/日 （N=757）	80mg/日 （N= 1279）	（N= 1277）
肝功能異常	0.7%	6.6%	4.6%	4.2%
惡心	0.7%	1. 1%	1.3%	0.8%
關(guān)節(jié)痛	0%	1. 1%	0.7%	0.7%
皮疹	0.7%	0.5%	1.6%	1.6%

#常見不良反應(yīng)：非布司他治療組發(fā)生率至少為 1% ，并且高于安慰劑組至少 0.5%的不良反應(yīng)。

*根據(jù)腎損害的情況分別給予不同劑量的別嘌醇，其中 100mg 10 例，200mg 145 例，300mg 1122 例。

導(dǎo)致中止治療最常見的不良反應(yīng)是肝功能異常，中止治療發(fā)生率分別為：非布司他40mg 組 1.8%、非布司他 80mg 組 1.2% 、別嘌醇組 0.9%。

除了表 1 中的不良反應(yīng)，盡管頭暈在非布司他治療組中發(fā)生率超過了 1% ，但高于安慰劑組不足 0.5%。

偶見不良反應(yīng)

在 II 期和 III 期臨床研究中，在給藥劑量 40~240mg 范圍內(nèi)，以下不良反應(yīng)在受試者中發(fā)生率低于 1%：

血液和淋巴系統(tǒng)：貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜、白血球增多/減少、中性粒細胞減少、全血細胞減少、脾腫大、血小板減少。

心臟：心絞痛、房顫/房撲、心臟雜音、心電圖異常、心悸、竇性心動過緩、心動過速。

耳和迷路：耳聾、耳鳴、眩暈。

眼：視力模糊。

胃腸道：腹脹、腹痛、便秘、口干、消化不良、胃腸脹氣、大便頻繁、胃炎、胃食管反流病、胃腸道不適、牙齦痛、咯血、胃酸過多、便血、口腔潰瘍、胰腺炎、消化性潰瘍、嘔吐。

全身和給藥部位：虛弱、胸痛/胸部不適、水腫、疲勞、感覺異常、步態(tài)異常、流感樣癥狀、腫塊、疼痛、口渴。

肝膽系統(tǒng)：膽結(jié)石/膽囊炎、肝脂肪變性、肝炎、肝腫大。

免疫系統(tǒng)：過敏。

感染：帶狀皰疹。

并發(fā)癥：挫傷。

代謝及營養(yǎng)：厭食、食欲降低/增加、脫水、糖尿病、高膽固醇血癥、高血糖、高脂血癥、高甘油三酯血癥、低鉀血癥、體重減輕/增加。

肌肉骨骼和結(jié)締組織：關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)僵硬、關(guān)節(jié)腫脹、肌肉痙攣/抽搐/緊張/無力、肌肉骨骼痛/僵硬、肌痛。

神經(jīng)系統(tǒng)：味覺異常、平衡異常、腦血管意外、Guillain-Barré綜合征、頭痛、輕偏癱、感覺遲 鈍、嗅覺減退、腔隙性腦梗塞、昏睡、精神障礙、偏頭痛、感覺異常、嗜睡、短暫性腦缺血發(fā)作、震顫。

精神疾?。簾┰?、焦慮、抑郁、失眠、易怒、性欲減退、神經(jīng)過敏、急性焦慮癥、人格改變。

泌尿系統(tǒng)：血尿、腎結(jié)石、尿頻、蛋白尿、腎功能衰竭、腎損害、尿急、尿失禁。

生殖系統(tǒng)和乳房：乳房疼痛、勃起功能障礙、男性乳房發(fā)育癥。

呼吸，胸，縱隔：支氣管炎、咳嗽、呼吸困難、鼻衄、鼻腔干燥、鼻竇分泌過多、咽部水腫、呼吸道充血、噴嚏、喉嚨發(fā)炎、上呼吸道感染。

皮膚和皮下組織：脫發(fā)、血管性水腫、皮炎、皮膚劃痕癥、瘀斑、濕疹、毛發(fā)顏色變化、毛發(fā) 生長異常、多汗、脫皮、瘀點、光過敏、瘙癢、紫癜、皮膚變色/色素沉著、皮損、皮膚氣味異常、蕁麻疹。

血管：潮紅、潮熱、高血壓、低血壓。

實驗室指標：活化部分凝血活酶時間延長、肌酸升高、碳酸氫鹽減少、鈉增多、腦電圖異常、血糖升高、膽固醇升高、甘油三酯升高、淀粉酶升高、鉀增多、促甲狀腺激素升高、血小板計數(shù)減少、紅細胞比容降低、血紅蛋白降低、紅細胞平均體積增加、紅細胞減少、肌酐升高、血尿素升高、 血尿素氮/肌酐比值升高、肌酸磷酸激酶升高、堿性磷酸酶升高、乳酸脫氫酶升高、前列腺特異性抗 原增加、尿量增多/減少、淋巴細胞計數(shù)減少、中性粒細胞計數(shù)減少、白細胞升高/降低、凝血試驗 異常、低密度脂蛋白增高、凝血酶原時間延長、管型尿、尿白細胞陽性、尿蛋白陽性、C-反應(yīng)蛋白升高。

心血管風(fēng)險

在隨機對照及長期擴展性研究中 ，心血管事件和死亡是 APTC （Anti-Platelet Trialists ’ Collaborations）預(yù)先確定的終點（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中）之一。 在隨機對照的 III 期試驗中，每 100 例患者一年 APTC 事件的發(fā)生率分別為：安慰劑組 0（95%CI   0.00-6. 16）、非布司他 40mg 組 0（95%CI 0.00-1.08）、非布司他 80mg 組 1.09（95%CI 0.44-2.24）、別嘌醇組 0.60（95%CI 0.16-1.53）。

在長期擴展性研究中，APTC 事件的發(fā)生率分別為：非布司他 80mg 組 0.97（95%CI 0.57-1.56），別嘌醇組 0.58（95%CI 0.02-3.24）。

總之，相比別嘌醇組，非布司他治療組具有較高的 APTC 事件發(fā)生率，但與非布司他的因果關(guān)系還未確定。服藥時應(yīng)監(jiān)測心肌梗死和卒中的癥狀和體征。

在伴有心血管疾病的痛風(fēng)患者中進行了一項上市后心血管結(jié)局研究（雙盲非劣效性臨床試驗）  [CARES] ，評估非布司他的心血管（CV）風(fēng)險。非布司他治療組入組 3098 名患者，別嘌醇治療組   入組 3092 名患者，研究的中位隨訪時間為 2.6 年。結(jié)果表明非布司他組主要終點（由心血管死亡、 非致死性心肌梗死、非致死性卒中和行緊急冠狀動脈血運重建術(shù)的不穩(wěn)定型心絞痛組成的復(fù)合終點） 非劣于別嘌醇組 。但次要終點之一的心血管死亡發(fā)生率，非布司他組和別嘌醇組分別為 4.3%    （134/3,098）和 3.2%（100/3,092），非布司他組風(fēng)險較高 （HR 1.34, 95% CI 1.03-1.73）。在心血   管死亡中，兩組最常見的原因均為心源性猝死（非布司他組 2.7%  （83/3,098），別嘌醇組 1.8%     （56/3,092）。此外，全因死亡的發(fā)生率非布司他組和別嘌醇組分別為 7.8%（243/3,098）和 6.4%（199/3,092），非布司他組風(fēng)險也較高 （HR 1.22, 95% CI 1.01-1.47）。

2 ．產(chǎn)品上市后經(jīng)驗

在非布司他上市后的使用中確定了如下不良反應(yīng)。由于這些不良反應(yīng)是從未知數(shù)量的患者中自發(fā)報告的，因此不可能準確評估其發(fā)生頻率或判定其與藥物暴露的因果關(guān)系。血液和淋巴系統(tǒng)：粒細胞缺乏、嗜酸性粒細胞增多。

肝膽異常：肝功能衰竭（有些是致命的）、黃疸、肝功能檢查結(jié)果嚴重異常、肝臟疾病。

免疫系統(tǒng)：過敏、過敏反應(yīng)。

肌肉骨骼和結(jié)締組織：橫紋肌溶解癥。

精神異常：包括攻擊性傾向的精神病行為。

泌尿系統(tǒng)：腎小管間質(zhì)性腎炎。

皮膚和皮下組織：全身性皮疹，Stevens Johnson 綜合征，皮膚過敏反應(yīng)、多形性紅斑、嗜酸性

粒細胞增多及全身癥狀的藥物反應(yīng)、中毒性表皮壞死松解癥。

【禁      忌】

1）對本品成份有過敏史的患者

2）正在使用巰嘌呤或硫唑嘌呤治療的患者[參照【藥物相互作用】項]

【注意事項】

1）由于使用經(jīng)驗少尚未確立本品在有重度腎損害患者中的安全性，應(yīng)慎重用藥。

2）已有患者服用非布司他后出現(xiàn)致死性和非致死性肝臟衰竭的上市后報告，但這些報告中的 信息尚不足以確定與本品的因果關(guān)系。在隨機對照研究中，觀察到轉(zhuǎn)氨酶可升高至正常范圍值上限 （ULN）的 3 倍以上（非布司他和別嘌醇組天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）升高：2% ，2%；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高：3% ，2%）。這些氨基轉(zhuǎn)移酶升高無劑量-效應(yīng)關(guān)系。

首次使用非布司他之前患者應(yīng)該進行一次肝功能測試（血清 ALT、AST、堿性磷酸酶和總膽紅素），將此結(jié)果作為基線水平。

對報告有疲勞、食欲減退、右上腹不適、醬油色尿或黃疸等可能表明肝損害癥狀的患者應(yīng)及時 進行肝功能檢測。在臨床方面，如果患者被發(fā)現(xiàn)有肝功能異常（ALT 超過參考范圍上限的 3 倍以上）， 應(yīng)該中止服藥，并調(diào)查以確定與藥物的因果關(guān)系。非布司他不應(yīng)重新用于這些肝功能檢查異常且沒有其他合理解釋的患者。

若患者的血清 ALT 超過參考范圍的 3 倍以上，并且其血清總膽紅素超過參考范圍的 2 倍以上， 同時排除其他的病因，則該患者此時正處于嚴重的藥物誘發(fā)性肝損害的危險之中，這些患者不應(yīng)再 重新使用非布司他。對于那些血清 ALT 或膽紅素升高幅度較小且有其他合理解釋的患者，采用非布司他治療需慎重。

3）在隨機對照研究中，相比使用別嘌醇，使用非布司他治療的患者發(fā)生心血管血栓事件（包 括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中）的概率較高，其中非布司他為 0.74/100 例患 者-年（95%CI：0.36~ 1.37），別嘌醇為 0.60/100 例患者-年（95%CI：0.16~ 1.53）。尚未確定非布司他與心血管血栓事件的因果關(guān)系。用藥時注意監(jiān)測心肌梗死和腦卒中的癥狀及體征。

在以伴有心血管疾病的痛風(fēng)患者為目標人群的 CARES 研究中，與別嘌醇組相比，非布司他組 中心血管死亡的發(fā)生率較高。因此，伴有心血管疾病的痛風(fēng)患者應(yīng)慎用本品。如經(jīng)臨床醫(yī)生評估患 者使用本品的獲益大于風(fēng)險，使用本品期間應(yīng)密切關(guān)注原有心血管疾病惡化和新發(fā)心血管疾病，一旦發(fā)生以上情況須及時進行醫(yī)療救治。

4）由于本品為降尿酸藥物，在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（痛風(fēng)發(fā)作）發(fā)作時使用本品可使血尿酸值降低，加重痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（痛風(fēng)發(fā)作），故在使用本品前有痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的患者，在癥狀穩(wěn)定前，不可使用本品。另外，在使用本品過程中發(fā)現(xiàn)有痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（痛風(fēng)發(fā)作）時，可不改變本品用量繼續(xù)用藥，亦可根據(jù)具體癥狀合用秋水仙堿、非類固醇抗炎藥、腎上腺皮質(zhì)激素等藥物。

5）已有患者服用非布司他后出現(xiàn)嚴重的皮膚反應(yīng)和過敏反應(yīng)的報告，包括 Stevens-Johnson 綜 合征、嗜酸性粒細胞增多及全身癥狀的藥物反應(yīng)（DRESS）和中毒性表皮壞死松解癥（TEN）。如 懷疑發(fā)生嚴重的皮膚反應(yīng)，應(yīng)中止使用非布司他。許多這樣的患者曾在使用別嘌醇時報告過類似的皮膚反應(yīng)。在這些患者中應(yīng)慎重使用非布司他。

6）尚無本品應(yīng)用于繼發(fā)性高尿酸血癥患者（包括器官移植受體）的研究，因此不建議將本品 應(yīng)用于尿酸鹽大量升高的患者（如惡性疾病、Lesch-Nyhan 綜合征）。少數(shù)病例顯示，尿中黃嘌呤濃度明顯升高后可在泌尿道沉積。

7）本品使用過程中觀察有無甲狀腺相關(guān)癥狀，發(fā)現(xiàn)異常時，需進行甲狀腺功能相關(guān)的檢查。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

1）孕婦或可能懷孕的婦女僅在確認治療上的益處大于危險性的情況下方可給藥。［有關(guān)懷孕期間用藥的安全性尚未確立］

2）哺乳期婦女使用本品給藥期間應(yīng)停止哺乳。

【兒童用藥】 尚未確定本品治療 18 歲以下患者的安全性和有效性。

【老年用藥】老年患者無需調(diào)整劑量。據(jù)國外文獻報道，在非布司他臨床研究中，65 歲及以上者占 受試者總數(shù)的 16% ，75 歲及以上者占 4% 。比較不同年齡組的受試者，在有效性和安全性方面無臨 床顯著性差異，但不排除有些老年患者對本品較敏感。老年受試者（65 歲及以上）多次口服非布司他后，Cmax 、AUC24 與年輕受試者（18～40 歲）相似。

【藥物相互作用】

1.  硫唑嘌呤、 頸嘌呤

由于非布司他同類藥物（別嘌醇）可抑制黃嘌呤氧化酶，非布司他與硫唑嘌呤或頸嘌呤同服會 使頸嘌呤的血藥濃度升高，從而導(dǎo)致其骨髓抑制等不良反應(yīng)增強。 因此非布司他禁用于正在接受

硫唑嘌呤或頸嘌呤治療的患者。

2.  茶堿

非布司他同類藥物（別嘌醇〕可抑制黃嘌呤氧化酶。 根據(jù)一項在健康受試者上開展的藥物相 互作用研究，非布司他改變茶堿（黃嘌呤氧化酶的底物〕在人體內(nèi)的代謝。因此，非布司他與茶堿

聯(lián)用時應(yīng)謹慎。

3.  阿糖胞普

由于非布司他同類藥物（別嘌醇）可抑制黃嘌呤氧化酶，非布司他與阿糖胞苷（黃嘌呤氧化酶 的底物）同服時可能導(dǎo)致幻覺、震顫、神經(jīng)障礙等阿糖胞苷不良反應(yīng)增強。因此，非布司他與阿糖

胞苷合用時應(yīng)謹慎。

4.  去羥肌苷

由于非布司他同類藥物（別嘌醇）可抑制黃嘌呤氧化酶。根據(jù)一項在健康受試者和 HIV 患者開 展的藥物間相互作用研究，非布司他可使去羥肌苷（黃嘌呤氧化酶底物）的 Cmax 和 AUC 升高。因此與本品合用時，應(yīng)注意去羥肌苷的給藥量。

5.  細胞毒類化療藥物

未進行非布司他與細胞毒類化療藥物的相互作用研究。用細胞毒類藥物化療期間使用非布司他的安全性數(shù)據(jù)未知。

6.  體內(nèi)藥物相互作用研究

基于在健康受試者體內(nèi)進行的藥物相互作用研究，非布司他與秋水仙堿、萘普生、吲哚美辛、氫氯噻嗪、華法林、地昔帕明合用時無顯著相互作用。因此，非布司他可與這些藥物聯(lián)用。

【藥物過量】對健康受試者的研究表明，在連續(xù)服用 300mg/d 的非布司他 7 天時未發(fā)現(xiàn)劑量限制性毒性。臨床研究中尚無本品過量的報道。如病人服用本品過量應(yīng)接受對癥治療以及支持療法。

【藥理毒理】

藥理作用 ：

非布司他為 2-芳基噻唑衍生物，是一種黃嘌呤氧化酶抑制劑，通過抑制尿酸合成降低血清尿酸濃度。非布司他常規(guī)治療濃度下不會抑制其他參與嘌呤和嘧啶合成與代謝的酶。

毒理研究 ：

重復(fù)給藥毒性：在 12 個月 Beagle 犬毒性試驗中，15mg/kg 劑量時（約為人用劑量 80 mg/d 時 血漿暴露量的 4 倍）在腎臟中有黃嘌呤結(jié)晶沉淀及結(jié)石。類似的情況也出現(xiàn)在大鼠 6 個月試驗中，在 48 mg/kg（約為人用劑量 80 mg/d 時血漿暴露量的 35 倍）劑量時有黃嘌呤結(jié)晶沉淀。

遺傳毒性：非布司他在有或無代謝活化時，CHL 細胞染色體畸變試驗結(jié)果陽性。非布司他 Ames 試驗、人外周血淋巴細胞染色體畸變試驗、L5178Y 小鼠淋巴瘤細胞染色體畸變試驗、小鼠微核試驗、大鼠程序外 DNA 合成試驗、大鼠骨髓細胞微核試驗結(jié)果均為陰性。

生殖毒性：非布司他經(jīng)口給藥劑量達 48 mg/kg/d（約為人用劑量 80 mg/d 時血漿暴露量的 35 倍）時，對雄雌大鼠生育力和生殖行為未見明顯影響。

妊娠大鼠與兔器官形成期經(jīng)口給予非布司他劑量達到 48 mg/kg（約為人用劑量 80 mg/d 時血漿 暴露量 40-51 倍），未見致畸作用。妊娠大鼠圍產(chǎn)期經(jīng)口給予 48 mg/kg（約為人用劑量 80 mg/d 時

血漿暴露量的 40-51 倍），可見幼仔出生死亡率增加、體重降低。

致癌性：F344 大鼠和 B6C3F1 小鼠為期兩年的致癌試驗中，雄性大鼠和雌性小鼠分別在劑量為 24 mg/kg（約為人用劑量 80 mg/d 時的血漿暴露量的 25 倍）和 18.75 mg/kg（約為人用劑量 80mg/d

時的血漿暴露量的 12.5 倍）時可見移行細胞乳頭狀瘤和膀胱癌。膀胱癌是腎臟和膀胱結(jié)石所繼發(fā)的。

【藥代動力學(xué)】

據(jù)國內(nèi)外文獻報道：

1.  血藥濃度

（1）單次給藥

日本健康成年男性 30 例，在禁食狀態(tài)下單次口服非布司他 10 、20、40 和 80mg 時，血漿中非布司他的濃度變化及藥代動力學(xué)參數(shù)如下所示。

 

用量	藥代動力學(xué)參數(shù)
	AUCinf （ng ·hr/ml）	Cmax （ng/ml）	t1/2 （hr）	tmax （hr）
10mg（N=8）	1537.0±430.9	496.2±166.0	6.2±0.9	1.4±1.1
20mg（N=8）	3296.2±751.9	1088.3±178.9	6.2±1.1	1.3±0.5
40mg（N=8）	7085.2±1341.2	2270.3±866.7	7.3±1.8	1.2±0.8
80mg（N=6）	13300.5±3032.3	3765.3±1008.3	6.9±1.8	1.9±1.0

（平均值±標準偏差）

（2）重復(fù)給藥

日本健康成年男性 6 例，早餐后口服以非布司他計 40mg 每日 1 次，連續(xù)用藥 7  日，血漿中非布司他的濃度在給藥開始后 3 日達穩(wěn)定狀態(tài)，未見重復(fù)給藥的藥物積蓄性。

 

用量	觀察日	Cmax（ng/ml）	tmax（hr）	AUC0,24hr （ng ·hr/ml）	t1/2（hr）
40mg/日 （N=6）	第 1 天	1019. 1±343.2	1.8±0.8	3658.5±625.6	6.3±1.6
	第 7 天	1299.8±312.6	1.5±0.3	4442. 1±729.5	8.8±2.2

（平均值±標準偏差）

（3）重復(fù)給藥（高尿酸血癥患者）

日本高尿酸血癥患者 10 例，早餐后每日 1 次口服以非布司他計 10mg/日連續(xù) 2 周，之后為 20mg/日連續(xù) 4 周時，給藥開始后 6 周的藥代動力學(xué)參數(shù)如下所示。

 

給藥組	Cmax（ng/ml）	tmax（hr）	AUC0,24hr （ng ·hr/ml）	t1/2（hr）
20mg/日 （N= 10）	541.8±227.8	2.2±1.6	2092.3±463.2	8.2±2.4

（平均值±標準偏差）

（4）飲食影響

日本健康成年人 16 例，在飲食后單次口服以非布司他計 40mg 時，與空腹時給藥相比較，Cmax及 AUCinf 分別降低了 28%及 18%。

 

給藥組	Cmax（ng/ml）	tmax（hr）	AUCinf （ng ·hr/ml）	t1/2（hr）
禁食狀態(tài)下給藥 （N= 16）	2049. 1±782.3	1.2±0.8	6538.3±1263.0	6.8±1.7
飲食后給藥 （N= 16）	1456.0±514.8	1.8±1.0	5321.6±910.4	6.3±1.5

（平均值±標準偏差）

2.  特殊人群藥代動力學(xué)

（1）腎損害的患者

在腎損害（定義為正常：Clcr>80 ml/min ，輕度：Clcr  50-80 ml/min ，中度：Clcr  30-49 ml/min ， 重度：Clcr  10-29 ml/min）的患者中， 日本輕度（5 例）及中度（7 例）腎損害的患者在早餐后服用 以非布司他計 20mg 每日 1 次連續(xù)用藥 7  日，輕度腎損害組給藥后 7  日非布司他的 Cmax 與腎功能正 常組（9 例）間沒有變化，但 AUC0,24hr 與腎功能正常組相比較增加了 53% 。中度腎損害組的 Cmax及 AUC0,24hr 與腎功能正常組相比較分別增加了 26%及 68%。

美國輕度（6 例）、中度（7 例）及重度（7 例）的腎損害患者在早餐前服用以非布司他計 80mg 每日 1 次連續(xù)用藥 7 日，用藥后 7 日非布司他的 Cmax 及 AUC0,24hr 與腎功能正常組（11 例）相比分別上升了 41%及 48% 、2%及 48% 、4%及 76%。

（2）肝損害的患者

美國輕度（8 例）及中度（8 例）肝損害的患者（Child Pugh A 、B）在早餐前服用以非布司他 計 80mg 每日 1 次連續(xù)用藥 7  日，輕度肝損害組給藥后 7  日非布司他的 Cmax 及 AUC0,24hr 與肝功能正 常組（11 例）相比分別上升了 24%及 30%。中度肝損害組的 Cmax 及 AUC0,24hr 分別上升了 53%及 55%。

（3）老年人及性別的影響

美國老年人（65 歲以上、24 例）和青年人（18～40 歲、24 例）在早餐前服用以非布司他計 80mg  每日1 次連續(xù)用藥7 日，用藥開始后7 日老年人的Cmax 及AUC0,24hr較青年人分別降低1%和上升12%。 另外，國外文獻報道，多次口服非布司他后，女性比男性的非布司他 Cmax 和 AUC24  分別高出 30%  和 14% 。然而進行體重矯正后，Cmax 與 AUC 在兩性別中相似。此外，性別間的血清尿酸濃度下降率也相似。無需根據(jù)性別進行藥物劑量調(diào)整。

3 ．蛋白結(jié)合率

非布司他（添加 0.4～10 μg/ml 時）的人血漿蛋白結(jié)合率為 97.8～99.0% ，主要結(jié)合蛋白為白蛋白（體外試驗）。

4.  代謝和排泄

（1） 非布司他的主要代謝途徑為葡糖醛酸化反應(yīng)。另外，有其他多種氧化代謝物，以其硫酸 化合體及葡糖醛酸結(jié)合物的形式進一步代謝。未見非布司他對 CYP1A2 、CYP2B6 、CYP2C9 、 CYP2C19 及 CYP3A4/5 的抑制。另外，非布司他的 CYP2C8 及 CYP2D6 的 Ki 值分別為 20 μmol/L及 40μmol/L（人肝微粒體的體外試驗）。

非布司他對 CYP1A1/2 、CYP2B6 、CYP2C9 、CYP2C19 、CYP2D6 、CYP2E1 及 CYP3A4/5 無誘導(dǎo)（人初代肝細胞的體外試驗）。

（2） 日本健康成年男性 24 例在禁食狀態(tài)下單次口服非布司他 10  mg、20 mg  及 40mg，給藥 后 24 小時和 96 小時內(nèi)相對給藥量，非布司他的尿中排泄率分別為 2. 1%～3.8%和 2.2%～3.9% 。另 外，給藥后 24 和 96 小時內(nèi)，非布司他的葡糖醛酸結(jié)合物的尿中排泄率分別為 46.7%～49.7%及49.0%～51.6%。

（3） 美國健康成年男性 6 例在禁食狀態(tài)下單次口服 14C 非布司他 80mg 的液體，給藥后 4 小 時內(nèi)的血漿中總放射性，非布司他及其葡糖醛酸結(jié)合物的比例分別為 83.8%～95.8%及 2.3%～6.8%。 給藥后 48 小時內(nèi)非布司他的尿中排泄率（相對給藥量之比，下同）為 1. 1%～3.5% ，給藥后 120 小 時內(nèi)糞中排泄率為 7.8%～15.8% 。另外，包括代謝物在內(nèi)的總放射性給藥后 216 小時內(nèi)在尿和糞中排泄率分別為 49. 1%及 44.9%。

5.  藥物的相互作用

（1）茶堿

本品與茶堿同時服用時無需調(diào)整給藥劑量。本品（80mg 每日一次）與茶堿同服將導(dǎo)致茶堿的  Cmax 和 AUC 分別增大 6%和 6.5%。茶堿的這兩個參數(shù)變化被認為是無統(tǒng)計學(xué)意義或不顯著。但是， 試驗表明，本品對黃嘌呤氧化酶的抑制作用導(dǎo)致經(jīng)尿排泄的 1- 甲基黃嘌呤（茶堿的一種主要代謝物） 含量增大約 400 倍。關(guān)于人體長期暴露于 1- 甲基黃嘌呤的安全性，目前未開展相關(guān)試驗研究。在決定同服本品與茶堿時，應(yīng)考慮到 1- 甲基黃嘌呤的體內(nèi)蓄積。

（2）秋水仙堿

本品和秋水仙堿聯(lián)合給藥時，二者都無需進行劑量調(diào)整。本品（40mg，每日一次）與秋水仙堿 （0.6mg ，每日兩次）聯(lián)合給藥，導(dǎo)致非布司他 Cmax 和 AUC24  分別增加 12%和 7% 。此外，秋水仙 堿（0.6mg ，每日兩次）與本品（每日 120mg）聯(lián)合給藥，導(dǎo)致上午和下午給藥后 Cmax 或 AUC 出

現(xiàn)小于 11%的變化。這些變化不具臨床意義。

（3）萘普生

本品和萘普生聯(lián)合給藥，二者都無需進行劑量調(diào)整。本品（80mg，每日一次）與萘普生（500mg， 每日兩次）聯(lián)合給藥，導(dǎo)致非布司他 Cmax 和 AUC 分別增加 28%和 40%。該增加無臨床意義。而且，

萘普生的 Cmax 或 AUC 均無顯著變化（<2%）。

（4）吲哚美辛

本品和吲哚美辛聯(lián)合給藥時，二者都無需進行劑量調(diào)整。本品（80mg，每日一次）和吲哚美辛

（50mg，每日兩次）聯(lián)合給藥，非布司他或吲哚美辛的 Cmax 或 AUC 未產(chǎn)生任何顯著變化（<7%）。

（5）氫氯噻嗪

本品與氫氯噻嗪聯(lián)合給藥時，無需進行劑量調(diào)整。本品（80mg）與氫氯噻嗪（50mg）聯(lián)合給 藥，非布司他的 Cmax 或 AUC 未產(chǎn)生任何有臨床意義的變化（<4%），而且血清尿酸濃度未受顯著

影響。

（6）華法林

華法林與本品聯(lián)合給藥無需進行劑量調(diào)整。本品（80mg，每日一次）與華法林聯(lián)合給藥，對健 康受試者華法林藥代動力學(xué)無影響。本品給藥也未對國際標準化比值（INR）和凝血因子 VII 活性

產(chǎn)生影響。

（7）地昔帕明

CYP2D6 底物（如地昔帕明）與本品聯(lián)合給藥，無需進行劑量調(diào)整。體外和體內(nèi)試驗表明非布 司他是 CYP2D6 的弱抑制劑。非布司他（120mg，每日一次）與地昔帕明（25mg）聯(lián)合給藥導(dǎo)致地 昔帕明的 Cmax（16%）和 AUC（22%）增加，這與 2-羥基地昔帕明與地昔帕明的代謝比率下降 17%有關(guān)（根據(jù) AUC）。

6.  中國的藥代動力學(xué)試驗

通過在中國健康志愿者體內(nèi)的開放性單次和多次給藥的臨床藥代動力學(xué)試驗，確定各劑量組單 次與多次給藥間無差異，且多次服用非布司他片后，在體內(nèi)無蓄積作用。本研究所獲得的藥代動力

學(xué)參數(shù)如下所示。

 

主要參數(shù) 組別		Cmax （ng/ml）	AUCinf （ng ·h/ml）	Tmax （h）	t1/2 （h）
20mg （n= 10）	單次（第 1 天）	1169.5±210.0	4136.0±558.l	1.8±1.2	6.9±2.6
	多次（第 11 天）	1013. 1±307.6	3476.3 ±676.6	1.4±1.0	7.4±5.8
40mg （n= 10）	單次（第 1 天）	2203.9±868.3	7362.9± 2521.6	1.2±1.1	6.0±1.9
	多次（第 11 天）*	1569. 1±388.3	5631.2± 1253.9	1.8±1.1	5.7±2.1
60mg （n= 10）	單次（第 1 天）	3569.8±1360.1	11824.9±3341.3	1.0±0.5	6.8±2.0
	多次（第 11 天）	2793.8±796.3	10018. l±3302.9	1.7±0.6	8.0±3.6
80mg （n= 10）	單次（第 1 天）	5165.9±1989.J	16756.6±6564.6	1.6±1.4	6.9±1.8
	多次（第 11 天）	4358.2±1368.3	16240.9±6414.5	1.5±1.0	7.6±1.7

（平均值±標準偏差）

* ：40mg 組有 10 例受試者完成單次給藥試驗，9 例受試者完成多次給藥試驗。

【貯      藏】密閉保存。

【包      裝】鋁塑包裝（聚氯乙烯固體藥用硬片、藥用鋁箔）。

20mg 規(guī)格：（1）7 片/板，1 板/盒；（2）7 片/板，2 板/盒；（3）7 片/板，4 板/盒；（4）24片/板，1 板/盒。

40mg 規(guī)格：（1）7 片/板，1 板/盒；（2）7 片/板，2 板/盒；（3）7 片/板，4 板/盒；（4）8片/板，1 板/盒；（5）8 片/板，2 板/盒；（6）10 片/板，1 板/盒；（7）10 片/板，2 板/盒；（ 8）12 片/板，1 板/盒；（9）18 片/板，1 板/盒。

【有 效 期】24 個月

【執(zhí)行標準】YBH05132023

【批準文號】國藥準字 H20233473（20mg）    國藥準字 H20233472（40mg）

【上市許可持有人】

名    稱：浙江亞太藥業(yè)股份有限公司

注冊地址：浙江省紹興市柯橋區(qū)群賢路2003號1501室

【生產(chǎn)企業(yè)】

企業(yè)名稱：浙江亞太藥業(yè)股份有限公司

生產(chǎn)地址：浙江省紹興市越城區(qū)瀝海街道南濱西路 36 號

郵政編碼：312366

電話號碼：0575-84816742（銷售）0575-84810110（咨詢）0575-84810115（質(zhì)量）

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